Рассчитывать на проявление непредвиденных последствий лечения можно только в том случае, когда новые методы лечения получают более широкое распространение.  Первоначальные тесты – например, те, которые требуются для получения лицензии на новое лекарственное средство, – охватывают, максимум, несколько сот или несколько тысяч человек, которые подвергаются лечению в течение нескольких месяцев.  На этом этапе можно обнаружить лишь относительно частые непредвиденные последствия, которые проявляются после непродолжительного периода времени.

Редкие последствия лечения или те, которые проявляются с задержкой, могут быть обнаружены лишь по прошествии достаточно длительного времени, в течение которого проводятся тесты данного лечения, или после более масштабного распространения этого метода лечения.  Кроме того, новые методы лечения зачастую используются на людях, которые могут существенным образом отличаться от тех людей, которые участвовали в первоначальных тестах.  Они могут быть старше или моложе, иного пола, более или менее больны, жить в различных условиях или страдать от иных проблем со здоровьем в дополнение к тому состоянию, на которое рассчитано данное лечение.  Эти различия могут явиться причиной изменения последствий лечения и возникновения новых, непредвиденных последствий (см. специальный номер “Британского медицинского журнала” за 3 июля 2004 г. (BMJ 3 July 2004).

Обнаружение и проверка непредвиденных последствий, будь то пагубных или благоприятных , обычно проводятся методами, которые в какой-то мере отличаются от методов, используемых для оценки предполагаемых последствий новых методов лечения.  Иногда подозрение на непредвиденные последствия лечения могут на начальном этапе возникнуть у специалистов-медиков или пациентов.  Определение того, какие из этих первоначальных предчувствий реально отражают последствия данных методов лечения, представляет собой одну из проблем, с которой могут ознакомиться читатели предыдущих эссе в этой серии, а именно – исключение возможности заблуждения в результате субъективной оценки и игры случая .

Если какое-либо непредвиденное последствие данного метода лечения весьма выражено и возникает после прохождения данного курса лечения весьма часто, то его могут непроизвольно заметить специалисты-медики или пациенты.  Например, практически никто никогда не слышал о младенцах, родившихся без конечностей, но когда в 1960-х годах произошло внезапное увеличение их числа, это, естественно, вызвало тревогу.  Все матери, родившие таких младенцев, пользовались новым поступившим в продажу лекарственным средством от тошноты – талидомидом , которое назначалось на начальной стадии беременности, поэтому причина заключалась, скорее всего, именно в нем, и провести нужно было лишь некоторую дополнительную оценку.  Аналогичным образом зачастую обнаруживаются и непредвиденные благоприятные последствия, например когда было выявлено, что лекарство против психоза также приводит к снижению холестерина (Goodwin 1991).

Когда обнаруживается такая явная взаимосвязь, она зачастую, как правило, подтверждается в качестве реального непредвиденного последствия лечения (Venning 1982).  Однако во многих случаях предчувствия по поводу непредвиденных последствий лечения возникают исходя из гораздо менее убедительных фактов.  Таким образом, как и в случае тестов, имеющих целью обнаружить предполагаемые последствия лечения, проведение тестов в целях подтверждения или отрицания подозреваемых непредвиденных последствий, которые выражены не столь явно, означает, что субъективные сравнения в данном случае следует исключить .

Исследования с целью проверки того, являются ли подозреваемые непредвиденные последствия лечения реальными, должны проводиться с соблюдением принципа сравнения “похожего с похожим”.  Идеальным методом решения этой задачи является назначение лечения на основе произвольной выборки.  Вместе с тем, в весьма редких случаях подозреваемые последствия лечения можно проверить путем проведения дополнительного анализа или дальнейшего контроля лиц, которые были включены в произвольную выборку до прохождения предписанного лечения (Hemminki and McPherson 1997).  Таким образом, задача состоит в том, чтобы сформировать группы для проведения непредвзятого сравнения, каким-либо иным образом, зачастую с использованием информации, собираемой обычно в ходе оказания медицинской помощи.

Тот факт, что данные подозреваемые последствия в момент принятия решения по поводу проведения данного лечения не предвиделись, фактически помогает в проведении этих исследований.  Это именно так по той причине, что в тот момент, когда отбирались лица для проведения данного лечения, учесть риск возникновения подозреваемого состояния было бы невозможно:  непредвиденные последствия обычно представляют собой состояние или болезнь, которые отличаются от состояния или болезни, по поводу которых было назначено это лечение (Vandenbroucke 2004a).

Например, когда для лечения симптомов менопаузы вводилась в практику гормонозаменительная терапия (ГЗТ), вряд ли можно было предположить, что при этом будет учитываться риск развития у женщин риска венозного тромбоза, поскольку большинство врачей и женщин считали, что к данной терапии это не имеет никакого отношения.  Поэтому не было никакой причины предполагать, что женщины, которым была назначена ГЗТ, отличались в части риска развития венозного тромбоза от тех женщин, которые не принимали этого лекарства.  Таким образом, была создана база для проведения объективных исследований, которые показали, что ГЗТ повышает риск венозного тромбоза

Когда подозреваемое непредвиденное последствие относится к лечению какой-либо распространенной проблемы со здоровьем (например, инфаркта), однако проявляется не очень часто в случае применения нового курса лечения (или нейтрализуется им не полностью), то для обнаружения такого непредвиденного последствия необходимо проводить крупномасштабный надзор за лицами, которые подвергались такому лечению.  Например, хотя некоторые люди полагали, что аспирин может ограничить инфаркт, и начали проводить объективные проверки этой теории среди пациентов в конце 1960-х годов (Elwood et al. 1974), большинство людей все же скорее всего думали, что эта теория весьма маловероятна.  Реальный прорыв произошел тогда, когда было проведено крупномасштабное исследование в целях обнаружения непредвиденных неблагоприятных последствий лекарственных средств:  исследователи заметили, что люди, которые поступали в больницу с инфарктом, судя по всему, в меньшей степени принимали в последнее время аспирин, нежели похожие с виду пациенты (Boston Collaborative Drug Surveillance Group 1974).  Эти выводы совпадали с выводами объективного теста, в ходе которого лица, выбранные на произвольной основе, получали или не получали аспирин после инфаркта.  В Британском медицинском журнале было опубликовано рядом два доклада по этому вопросу (BMJ 1974).

Базовые правила обнаружения и исследования непредвиденных последствий лечений были впервые четко изложены в конце 1970-х годов (Jick 1977 ;  Colombo et al. 1977).  Они были разработаны на основе коллективного опыта исследования непредвиденных последствий, которые накапливались после бедствия, обусловленного талидомидом .  Требования к проведению одного важного вида исследования – исследование возможных неблагоприятных последствий лечения методом “случай-контроль” – были изложены в документе, подготовленном на основе экспериментов, проведенных исследователями в Бостоне и Оксфорде (Jick and Vessey 1978).  Несмотря на многие эффективные виды лечения, введенные в практику с того времени, этот аспект объективных тестов лечения остается таким же сложным и важным сегодня, каким он был и в то время (Vandenbroucke 2004b;  Vandenbroucke 2006;  Papanikolaou et al. 2006).

Как подчеркивалось в предыдущих эссе в этой серии, важно признать тот факт, что отдельные сообщения, подтверждающие или отрицающие обоснованность подозрений по поводу проявления непредвиденных последствий лечения, могут приводить к ошибочным выводам.  Как и в случае всех других объективных тестов лечения, возможные непредвиденные последствия лечения должны исследоваться с помощью систематических анализов всех соответствующих данных, например тех, которые подтверждают взаимосвязь между ГЗТ и болезнью сердца, инсультом и раком груди (Hemminki and McPherson 1997;  Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997).