为什么需要进行公平试验


努力做到趋利避害
Van Helmont 1662我们为什么需要对卫生保健的治疗措施进行公平试验?几个世纪以来,医生们难道没有对患者“竭尽所能”?遗憾的是,因为医生和其他卫生专业人员在做出治疗决定时,没有考虑我们如今所认为的关于疗效的可靠证据,因此仍有不少给患者带来伤害的例子。事后分析,在卫生保健领域,卫生专业人员在大多数情况下(并非所有情况下)无意伤害了他们的病人,这种情况发生的规模有时非常之大( 请点击此处查看例子 )。事实上,患者本人有时也会伤害其它患者。凭借未经验证的理论和有限的个人经验,他们可能会鼓励他人使用到头来证明有害的治疗措施。现在的问题不是我们是否要责备这些人,而是是否可以减少未经充分验证的治疗措施带来的有害后果。事实上可以在很大程度上减少。

Portrait承认某些治疗措施有时候带来的结果可能会是弊大于利,这是减少意外伤害的一个先决条件(Gregory 1772;H aygarth 1800 ; Fordyce 1802; Behring 1893 )。然后,我们必须有勇气承认治疗效果的不确定性,并推动对治疗措施进行验证,以充分减少不确定性。这种试验就是公平试验。

为什么治疗效果的理论必须在实践中加以验证
人们受到伤害,常常是因为仅仅根据如何治疗疾病的理论采取了治疗措施,而未对这些理论在实践中的使用效果进行验证。例如,人们数百年来都认为疾病是由于“体液失衡”造成的,让病人放血和腹泻、呕吐并使用鼻吸药,以为这样可以终结假想中的不平衡状态。但早在17世纪,一名独立行医的佛兰德斯医生就大胆挑战了当时的医学权威,建Benjamin SPock议对他们那些令人毛骨悚然的治疗措施的结果进行公平试验,评估其理论的正确性( Van Helmont 1662

到19世纪初,英国军医已开始披露放血治疗“发烧”带来的有害后果(Robertson 1804;Hamilton 1816 。几十年后,这种疗法也受到了一名巴黎医生的挑战(Louis 1835 。然而在20世纪初,美国波士顿的正统医生却由于没有使用放血疗法来治疗肺炎依然被判定为失职(Silverman 1980)。事实上,一位世界上最具影响力的医学权威威廉姆·奥斯勒(William Osler)爵士对推荐使用未经证实的疗法一向都显得小心谨慎,他却给读者建议说:“在过去几十年中我们放的血肯定太少了。肺炎是可以通过及时的静脉切开(放血)术挽救生命的疾病之一。要有效果就应当及早放血。对于一个血液充盈的健康人来说,如果发高烧并且有洪脉,放血二三十盎司从各方面来说都是有益的”(Osler 1892)。

Deadly Medicine尽管有些人至少在一千年前就认识到有必要在实践中验证理论的正确性(Ibn Hindu 10-11世纪 ),但是这个重要的原则往往仍被忽视了。例如,根据未经验证的理论,颇具影响力的美国儿童健康专家本杰明·斯波克(Benjamin Spock)在其畅销书《斯波克育儿经》(Baby and Child Care)一书中告知读者,婴儿仰卧睡眠的缺点之一,就是如果出现呕吐,他们更有可能发生窒息。斯波克医生因此建议他的千百万读者鼓励婴儿以俯卧姿势睡觉(Spock 1966)。我们现在知道,这一在理论上似乎合理的建议,已导致成千上万的婴儿猝死(Gilbert等 2004)。

在有心脏病的人群中使用预防心律异常的药物,这为在实践中使用未经验证理论的危险性提供了另一个例子。由于心律异常与心脏病发作后更高的早期死亡风险有关联,理论上这些药物可能减少这种早期死亡。但是,仅仅因为一个理论貌似合理并不意味着它一定是正确的。在这些药物得到批准并在实践中应用数年之后,人们发现它们实际上增加了心脏病发作后猝死的风险。实际上,据估计,在20世纪80年代使用这种药物的高峰期,仅仅在美国每年就可能使得70,000人死亡(Moore 1995)——比美国人在越南战争中死亡的总人数还要多。

Animal Research另一方面,迷信理论思想将其作为实践指南也造成了一些治疗措施不恰当地遭到拒绝,因为研究人员不相信这些措施具有效用。例如,基于动物研究结果的理论有时可以正确预测人体治疗试验的结果,但事实并非总是如此。根据小白鼠试验的结果,有些研究人员坚信为心脏病发作超过6小时的患者注射溶血栓药物没有任何意义。要不是这类患者参加了关于这类药物的一些公平试验,我们可能不会知道可以从这一治疗中获益(溶栓治疗试验者协作小组,1994)。

临床实践或实验室观察和动物研究可能显示特定治疗措施会惠及或不会惠及患者;但这类例子和其它例子都表明,有必要利用公平试验来确定这些治疗措施实际上是利大于弊,还是弊大于利。

To Do No Harm为什么验证医学治疗措施必须用公平试验
未能在实践中检验治疗措施的理论基础并不是导致治疗悲剧的唯一可预防原因。发生这些悲剧还因为用于评估疗效的试验方法不够可靠,或者存有误导。公平试验要求采取措施,降低受到 偏倚机遇因素 的影响而给我们带来误导的可能性。

例如,在20世纪50年代,相关理论以及带来不可靠证据的不良对照试验提示,以往具有流产或死胎病史的孕妇服用一种合成性激素己烯雌酚(diethylstilboestrol, DES),可增加随后的怀孕获得成功结果的可能性。尽管公平试验提示使用DES属于无效理论,又缺乏可靠证据,但通过大张旗鼓的市场营销,在接下来的几十年里,医生向数百万孕妇开出了DES处方。由此带来的后果是灾难性的:在服用了DES的妇女中,有些人的女儿患上了阴道癌,另一些孩子遇到了其它健康问题,包括生殖器官畸形和不育症(Apfel和Fisher 1984)。

HRT由于未对治疗措施进行适当验证而导致的问题还在不断发生。再则,由于不可靠的证据和积极的市场营销,成千上万妇女被说服采用激素替代疗法(HRT),不仅因为它可以减缓令人生厌的更年期综合症,而且还因为据称它还会降低心脏病发作和中风的可能性。当用公平试验来评估这些说法时,结果表明,激素替代疗法不仅没有降低心脏病发作和中风的风险,反而增加了这些危及生命的症状的风险,此外,还可带来其它不良影响(McPherson 2004)。

这些需要关于治疗措施的公平试验的例子,只揭示了众多疗法可能弊大于利的一小部分。必须提高公众对于治疗措施的公平试验的认识,再辅以适量的怀疑主义,从而我们都能够用更具批判性的眼光来评估关于疗效的说法。这样,我们所有人都将变得更有能力判断哪种疗法可能利大于弊。

关于治疗措施公平试验的原则千百年来一直在发生演变——它们会继续演变下去。

1:

Apfel RJ, Fisher SM (1984). To do no harm: DES and the dilemmas of modern medicine. New Haven, Ct: Yale University Press.

Behring, Boer, Kossel H (1893). Zur Behandlung diphtheriekranker Menschen mit Diphtherieheilserum. Deutsche Medicinische Wochenschrift 17:389-393.

Fibrinolytic Therapy Trialists’ Collaborative Group (1994). Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:311-322.

Fordyce G (1802). A second dissertation on fever. London: J Johnson

Gilbert R, Salanti G, Harden M, See S (2005). Infant sleeping position and the sudden infant death syndrome: systematic review of observational studies and historical review of recommendations from 1940 to 2002. International Journal of Epidemiology 34:874-87.

Gregory J (1772). Lectures on the duties and qualifications of a physician. London: Strahan and Cadell.

Hamilton AL (1816). Dissertatio Medica Inauguralis De Synocho Castrensi (Inaugural medical dissertation on camp fever). Edinburgh: J Ballantyne.

Haygarth J (1800). Of the imagination, as a cause and as a cure of disorders of the body: exemplified by fictitious tractors, and epidemical convulsions. Bath: R. Crutwell.

Ibn Hindu (10th-11th century CE; 4th-5th century AH). Miftah al-tibb wa-minhaj al-tullab
[The key to the science of medicine and the students’ guide].

Louis PCA (1835). Recherches sur les effets de la saignée dans quelques maladies inflammatoires et sur l’action de l’émétique et des vésicatoires dans la pneumonie. Paris: Librairie de l’Académie royale de médecine.

McPherson K (2004). Where are we now with hormone replacement therapy? BMJ 328:357-358.

Moore TJ (1995). Deadly Medicine. New York: Simon and Schuster.

Osler W (1892). Principles and Practice of Medicine. London: Appleton, p 530.

Robertson R (1804). Observations on the diseases incident to seamen, 2nd edn. Vol. 1, London: for the author.

Silverman W (1980). In: Chalmers I, McIlwaine G (eds). Perinatal Audit and Surveillance. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 1980:110.

Spock B (1966). Baby and Child Care. 165th printing. New York: Pocket Books, pp 163-164.

van Helmont JB (1662). Oriatrike, or physick refined: the common errors therein refuted and the whole are reformed and rectified [translated by J Chandler]. Lodowick-Loyd: London, p 526.

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