识别治疗措施的非预期效应
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可以预计,在更广泛使用新疗法时,可能出现始料未及的治疗效果。例如,注册新药所需的最初测试,在几个月时间里至多覆盖几百或几千人。在这一阶段,只能在短期内碰到相对经常出现的非预期效应。

BMJ Cover 一些罕见的治疗效果,或者那些需要经过一段时间才能逐渐显现出来的效果,只有当治疗试验已持续足够长时间或者该疗法已广为应用之后才会被发现。此外,应用新疗法的患者往往在许多重要方面不同于那些参与最初测试的人。他们可能更加年长或更年轻,所属性别不同,病得更严重或更轻,生活在不同的环境之中,或者除了治疗相应的疾病之外还同时面临其它健康问题。这些差异可能影响疗效,并可能出现新的始料未及的效果(参见 《英国医学杂志》(BMJ)2004年7月3日 特刊)。

非预期效应(无论是 不利 还是 有利 的)的检测和确认,通常与用于评估新疗法预期效果的方法截然不同。有时卫生专业人员或患者最早对非预期效应产生怀疑。要确定这些初始直觉中有哪些属于治疗措施效果的真实反映,就构成了挑战。对此,读者们在看到前面的本系列文章时已经很熟悉,即避免由于 偏倚机遇因素 带来的误导。

如果出现了非常惊人的非预期效应,并且在实施治疗之后十分频繁地出现,那么很可能会被卫生专业人员或患者自然而然地注意到。举例来说,出生的婴儿缺少四肢几乎是闻所未闻,所以当20世纪60年代发生这种病症的次数突然增加,就会自然引起人们的关注。这类婴儿的母亲都曾在妊娠早期服用过一种新上市的抗恶心药物—— 酞胺哌啶酮 (thalidomide),所以这很可能就是其中的原因,几乎没有必要进一步作出评估。意料之外的药物有利效果往往也是通过类似方式发现的。例如,人们发现某种治疗精神错乱的药物还能降低胆固醇(Goodwin 1991)。

当人们注意到这种显著关联时,往往会将其确定为真正的非预期效应( Venning 1982 )。不过,关于非预期治疗效应的许多直觉都是基于远远无法令人信服的证据得来的。因此,就像设计试验用来检测预期疗效一样,对试验进行筹划,以确认或排除不太显著的疑似非预期效应,就涉及到 避免偏倚对照

验证疑似的非预期效应是否真实的研究,必须遵循“同类”比较的原则。治疗措施的随机分配是满足这一要求的理想方式。不过,只有在极少情况下,疑似疗效会通过进一步的分析或人员随访做出调查,在接受治疗之前这些人的治疗方式就随机进行了就被随机分配(Hemminki和McPherson 1997)。因此面临的挑战是以其它方式设立无偏倚对照组,这往往要利用治疗期间例行收集的信息。

在这些研究中,做出治疗决定时没有预料到疑似效果实际上会带来帮助。因为这意味着在选择患者进行治疗时,尚未考虑到疑似病况带来的风险:非预期效应通常是指与该疗法治疗的病况或疾病有所不同的某种病况或疾病(Vandenbroucke 2004a)。

例如,当推广激素替代疗法(HRT)治疗更年期症状时,不大可能考虑到一名女性形成静脉血栓的风险,因为大多数医生和女性认为两者是不相关的。因此没有理由预料采用激素替代疗法的女性与未服用该药物的人相比形成静脉血栓的风险会有所不同。由此确立了公平试验的基础,这些测试表明激素替代疗法会增加静脉血栓的风险。

Epidemiological Evaluation of Drugs当某种疑似非预期效应与针对常见健康问题(例如心脏病发作)的一项疗法有关,但并不经常伴随新疗法出现(或无法完全由其缓解)时,需要对接受该疗法的患者进行大规模监测,以检测这种非预期效应。例如,尽管有些人认为 阿司匹林 可能降低心脏病发作的风险,并于20世纪60年代末开始在患者身上对该理论进行公平试验( Elwood et al. 1974 ),但是当时大部分人都认为该理论非常难以置信。当实施一项大型研究,探测药物始料未及的负面作用时,就带来了突破:研究人员发现,由于心脏病发作入院接受治疗的患者中,近期服用过阿司匹林的病人患病的可能性低于明显相似的患者( 波士顿药物监测合作组,1974 )。这些调查结果与一次公平试验的结果相符合。在该试验中,患者在心脏病发作后,以随机分配的方法,决定服用阿司匹林与否。这两份报告背靠背发表在同一期的《英国医学杂志》(British Medical Journal, BMJ)上( BMJ 1974 )。

探测并调查非预期效应的基本准则,是20世纪70年代末首次明确提出的( Jick 1977Colombo等 1977 )。在 酞胺哌啶酮 灾难之后,他们吸取了由此积累的调查非预期效应的共同经验。基于波士顿和牛津研究人员的经验( Jick and Vessey 1978 ),对于一种重要类型的研究(即关于治疗可能带来的负面作用的病例对照研究),各种要求应写在论文之中。从此之后,虽然推出了许多强有力的治疗方案,但是治疗措施公平试验这一环节,今天仍然像当时一样具有挑战性和重要意义(Vandenbroucke 2004b;Vandenbroucke 2006;Papanikolaou等 2006)。

正如再前面的系列文章中所强调的那样,重要的是要认识到,单个报告中或是暗示或排除对于非预期效应的怀疑,都有可能起到误导作用。像所有其它的治疗措施公平试验一样,必须利用所有相关证据的 系统评价方法 ,调查可能的非预期效应。例如,使用那些证实激素替代疗法与心脏病、中风和乳腺癌之间存在关系的证据(Hemminki and McPherson 1997;乳腺癌激素因素协作小组,1997)。

References

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Elwood PC, Cochrane AL, Burr ML, Sweetnam PM, Williams G, Welsby E, Hughes SJ, Renton R (1974). A randomised controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. BMJ 1:436-440.

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